中国创新药“出海标杆”遭遇“专利刺客”_每日报道

专利诉讼是美国药企商业化竞争的常见形式，参考2017年艾伯维诉阿斯利康专利侵权案，预计本次专利纠纷对泽布替尼的商业化进程影响也不会太大。

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中国首款成功出海的创新药泽布替尼。

面对血癌药物伊布替尼（Imbruvica，中国商品名：亿珂）优势不再，全球销售第二的跨国药企艾伯维（ABBV.US）坐不住了。旗下子公司Pharmacyclics一纸诉状，将中国创新药“一哥”百济神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）告上美国法院，直指同为BTK抑制剂的原研药泽布替尼（Brukinsa，中国商品名：百悦泽）专利侵权。

6月15日，消息最早经彭博法律（Bloomberg Law）发布，百济神州当天A股和港股股价均大跌超过13%。在16日0时发表的声明中，百济神州强调，公司的“研发是原创性的”，“将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护”。

6月16日开盘后，百济神州A股和港股股价反弹走高，截至收盘分别回升4.56%和6.07%。相较而言，美股反应较为平静，6月15日下跌3.4%。

早在2017年，艾伯维也曾对跨国药企阿斯利康（AZN.US）的阿卡替尼（Calquence）相关专利侵权提起诉讼，不过两年后两者达成和解，具体信息未公开披露，其间阿卡替尼的商业化进程并未受到干扰。

竞争重压下的专利侵权指控

BTK是一种胞质非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体的信号传导中起着核心作用。BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路，与BTK结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，抑制B细胞肿瘤的发展。

伊布替尼是全球首个BTK抑制剂，由艾伯维旗下的Pharmacyclics和强生共同研发，最早于2013年在美国上市。而作为第二代BTK抑制剂的代表，百济神州的泽布替尼也是中国首个“出海”成功的原研抗癌药，目前已在全球超过65个市场获批上市，已证明“best-in-class”（同类最优）的实力。

据百济神州最新公告，在去年的一项评估泽布替尼头对头对比伊布替尼、用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的ALPINE试验中，泽布替尼在无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）上都展示了更优越的疗效，而且在房颤方面的安全性更好。研究显示，在泽布替尼组，由心脏疾病引起的猝死事件的发生率为0，而伊布替尼组为1.9%。相关结果已在《新英格兰医学杂志》发表。

今年1月，泽布替尼在美国获批用于一线治疗CLL/SLL，4个月后，该适应症也在中国获批。这为泽布替尼打开了BTK 抑制剂的最大市场。而另一边，由于伊布替尼的毒性及较高的房颤、出血等副作用发生率，美国国家综合癌症网络 （NCCN） 在2022年8月发布的指南中将伊布替尼从“首选”方案转为“其他推荐”方案，泽布替尼则被移至 CLL/SLL患者的“首选方案”类别。

根据IQVIA（艾昆纬）数据，得益于CLL/SLL适应症上市的推动，泽布替尼在美国市占率已从去年的5%左右提升至10%。公开财报显示，今年第一季度，泽布替尼的全球销售额比去年第四季度增长约20%，达到 2.11 亿美元。SVB证券分析师认为，仅 CLL/SLL 一项适应症，泽布替尼在美国和欧盟的最高销售额就将达到 31 亿美元。

面对泽布替尼和阿斯利康的阿卡替尼的双重压力，伊布替尼销售额不断快速下滑，今年第一季度销售额为8.78亿美元，同比下降 25%。

百济神州公告称，“对于一款有竞争力的产品，一些公司可能对其发起知识产权潜在侵权的指控，这是一件令人遗憾但的确常有发生的事情，尤其是针对一款像百悦泽这样对癌症患者而言具备显著差异化的药物来说，更是如此。”

目前，全球已上市的BTK抑制剂共有6款，其中包括中国创新药企诺诚建华（688428.SH；09969.HK）的奥布替尼，最早于2020年12月在中国附条件获批上市。6月16日，诺诚建华刚刚宣布了奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的两项最新临床数据。

“专利刺客”不止一家

2015年，艾伯维收购Pharmacyclics，获得伊布替尼在美国市场的商业权利。此次专利权纠纷案涉及Pharmacyclics今年6月13日刚刚获得的一项专利授权（专利号：US11672803）。艾伯维寻求宣告性判决，即百济神州侵犯了该“803号”专利并要求赔偿。

雪球财经博主“寒武纪”从事医药行业知识产权工作十来年，他撰文指出，Pharmacyclics最初试图获得一个类靶点用途专利，以限制所有不可逆BTK抑制剂，未能成功。在整个审查拉锯过程中，遂不断缩小限定化合物通式结构的定义，目的明显就是“能圈住泽布替尼”。

他认为，该案的核心争议在于，Pharmacyclics专利申请文件存在“修改超范围”（broadening amendment，即对已提交的专利申请进行修正，以扩大申请中所描述的发明的范围），美国专利法的规定相对宽松，可以允许这类操作，但同样可以通过《美国专利法》112条款“written description”挑战已授权专利的有效性。该条款旨在避免专利申请描述过于宽泛或模糊，保护其他人免受无必要限制的专利权侵犯。

“（美国专利制度）无限续案的方式，给了专利权人太多的操作空间，很难保证每个审查员都尽心尽责，在饱和攻击下，往往给申请人找到漏洞获得不合理的专利授权。”“寒武纪”认为，这样的结果，往往是像艾伯维这样精于此道的公司以非创新的东西拿到专利，反过来限制别人的创新。

围绕“药王”修美乐，艾伯维通过不断增加一系列制备或管理等技术专利，成功将专利到期时间从2016年延迟到了2023年。伊布替尼也同样通过附加专利增加了9年保护期，市场独占期延长到2029年。

有评论认为，专利诉讼是美国药企商业化竞争的常见形式，参考2017年艾伯维诉阿斯利康专利侵权案，预计本次专利纠纷对泽布替尼的商业化进程影响也不会太大。

“美国完整的专利保护制度，某种程度成为既得利益集团的护城河，专利刺客也不止艾伯维一家。”行业自媒体“阿基米德Biotech”提到，跨国药企百时美施贵宝（BMY.US）在PD-(L)1和CAR-T领域构建专利丛林，近5年来，多次将竞品企业陆续告上法庭，且多数胜诉。

近年来，中美药企间的专利纠纷不止一起，澎湃科技此前曾报道过跨国药企辉瑞（PFE.US）控告中国创新药企锐格医药的专利申请权纠纷。

锐格医药成立于2018年，两位核心团队成员曾在辉瑞担任要职。其推出的首个产品RGT-075是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，目前已在美国进入二期临床，可用于治疗II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等适应征。

然而，2022年2月初，辉瑞突然起诉锐格医药及两位前雇员，指责其开发的GLP-1药物专利与辉瑞的“惊人相似”，怀疑其窃取了辉瑞的商业机密，要求其将专利申请权回转给辉瑞，赔偿损失。

就在2个月前，锐格医药与礼来就一款处于研发早期阶段的小分子GLP-1R受体激动剂，达成高达15亿美元的license-out（专利授权）战略合作，礼来将负责除大中华区外的临床开发、生产及商业化。

当时，锐格医药方面回应称：辉瑞诉讼毫无依据，会全力进行辩护，维护合法权益。锐格医药准备提出反诉，要求法院判决确认其从未盗用辉瑞公司的任何商业秘密，并判决确认锐格是相关专利的合法所有人。

药品专利权诉讼的时间跨度可能会较长，根据案件复杂性和当事双方争议程度的不同，可能需要一年或数年的时间来解决。

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